心搏骤停后机械通气的管理和呼吸治疗

在美国，每年有超过500,000例患者发生心搏骤停。由于梗死区域和病因的不同，心搏骤停幸存患者的神经功能预后差异很大。在那些心搏骤停后恢复自主循环的患者中，很多重症监护的干预措施会影响其最终结局，包括体温调节，循环支持，尽早进行神经功能检测和干预，以及精细通气管理和呼吸治疗。

已经证明，心搏骤停后动脉血氧分压和二氧化碳分压异常与患者的神经功能预后不良相关，并导致继发性神经功能损伤。约有一半的心搏骤停患者会出现早期肺部感染。此外,很多心搏骤停患者还是ARDS的高危人群，如果对他们进行目前已知的能够改善ARDS的治疗，或许可以使这类患者受益。本文接下来将探讨为何要在心搏骤停患者中快速调节动脉血氧分压和二氧化碳分压，进行低潮气量通气，预防肺损伤，和积极诊断肺部感染。

心搏骤停后自主循环的恢复往往导致心搏骤停后综合征（post-cardiac arrest syndrome，PCAS），包括四个特征：1）脑损伤，2）心肌功能障碍，3）全身缺血再灌注损伤，4）持续加重的病理改变。PCAS的病理生理学改变包括氧化应激、凝血功能障碍和广泛炎性反应所致的多器官功能障碍。由于血流动力学的宏观和微观变化，造成脑血流自动调控机制受损以及代谢异常，因此大脑对这些继发性损伤尤为敏感。尽管再灌注后早期恢复氧供和其他代谢底物至关重要，但是高氧也会导致自由基产生增加，线粒体功能障碍和神经元损害加重。当PCAS患者脑血管阻力升高时，继发性缺血性损伤很常见，特别是当脑血管对CO₂仍然敏感时，过度通气极易加剧脑损害。那些具有免疫失调风险的PCAS患者，还容易发生颅内感染。

已证实有一些干预措施可以改善PCAS患者的预后，如对患者进行针对性的温度调节和血流动力学支持。针对缺血再灌注损伤的治疗如免疫调节剂、神经保护剂和自由基清除剂，也在临床试验中进行过测试，但令人遗憾的是，至今尚无能改善心搏骤停患者远期预后的药物。此外，维持正常血氧分压和二氧化碳分压，积极处理肺部感染，和低潮气量通气，或许能够改善PCAS患者的临床预后。

心搏骤停后氧供管理的生物学基本原理是试图达到一个平衡状态，即充分氧供以满足细胞代谢需求，同时避免缺血再灌注期间高氧和氧过剩导致的潜在性损害。低氧血症导致持续性缺血、不可逆性细胞损伤和器官功能障碍，而高氧血症则会增加氧化应激，扩增自由基生成并加重器官功能损害。维持正常氧分压或许最利于患者的临床预后。

一些临床前研究显示，心搏骤停后的动物接受较低的吸入氧浓度（inspired oxygen，FiO₂）时，会改善预后并减少神经元损伤。Kilgannon等人使用一个含有美国120家重症监护室（intensive care units，ICUs）数据的项目影响数据库，调查了6326例患者入住ICU后首次血气中动脉血氧分压（partial pressure of arterial oxygen，PaO₂）与预后的关系。他们发现高氧血症组（PaO₂>300 mmHg，63％）死亡率显著高于正常血氧组（PaO₂ 60-300 mmHg，45％）和低氧血症组（PaO₂<60 mmHg，57％）。这些发现具有重要的临床意义，但也存在一些局限性：调查人员只调查了首个可获得的PaO₂，大量的患者缺乏PaO₂值（30％），恢复自主循环至 PaO₂检测期间的时间间隔没有报告，检测结果也没有根据疾病的严重程度进行调整。在随后的研究中，同一个团队发现PaO₂与院内死亡率和功能独立性之间存在线性关系。更具体地说，他们发现PaO₂每增加100 mmHg，死亡风险增加24％。

随后多个回顾性分析进一步研究了心搏骤停后患者的氧分压、死亡率与神经功能预后的关系，结果不尽相同（表1）。对来自125家ICUs的超过12000多例患者进行分析后，Bellomo等人发现，在多变量模型中高氧血症与死亡率增加有关。然而，当他们确定了PaO₂检测结果的时间间隔，并将高氧血症定义为PaO₂>400 mmHg时，高氧血症与死亡率增加之间无明显相关性。 而Janz等人发现，在173例心搏骤停后患者中，幸存者的最大PaO₂比非幸存者低（198 vs. 254 mmHg），高PaO₂与死亡率相关。另外，Johnson等人调查了14家机构的544例心搏骤停后患者，发现在任何时间间隔的PaO₂与院内患者的神经系统预后之间没有显著关联。值得注意的是，这些研究使用不同临界点来定义高氧血症和低氧血症、不同血气取样间隔和暴露持续时间，这些可能解释了他们不同的研究结果。

含氧量高的或含氧量正常的治疗（HyperOxic Therapy，HOT；NOrmoxic Therapy，NOT）试验是唯一院外心搏骤停后控制氧疗的前瞻性试验。所有存在初始节律的心室颤动或无脉冲的室性心动过速患者，被随机分配至控制氧疗组 (SpO₂ 90-94％)或标准化氧疗组（SpO₂>95％）。控制值在入院前开始设置，并在ED和ICU继续。登记17例患者后，控制组中的7/8例患者与标准化组中的3/9例患者达到预先确定的安全终止点—SpO₂<88％，停止实验。这项研究没有提供在更可控制的医院环境下有关心搏骤停后患者快速氧气控制的可行性、安全性或有效性的信息。

Oxygen-ICU随机临床试验是一项单中心试验，登记了2010年3月至2012年10月期间连续入住意大利一家医院ICU的患者。患者接受保守的氧疗，定义为提供足够的氧气以维持PaO₂70-100 mmHg或SpO₂94-98％；或接受常规氧疗，定义为提供足够的氧气以保持PaO₂<150 mmHg或SpO₂ 97-100％。共有434例患者被随机分组，常规对照组患者与保守氧疗组患者相比，每日时间加权中位数PaO₂值较高（102 vs. 87 mmHg），死亡率也高（20％ vs. 12％）。此外，保守氧疗组患者休克、肝功能衰竭和菌血症的发生次数较少。没有数据表示这些患者中有多少人经历过心搏骤停。目前还不清楚这些发现是否适用于心搏骤停后的患者，以及氧气滴定策略对全身缺血再灌注损伤有何影响。

目前指南建议控制FiO₂维持SpO₂≥94％。而鉴于上述数据，我们建议，恢复自主循环即刻，控制FiO₂以维持SpO2在92-97％之间，PaO₂维持在70-100mmHg。尽管更有说服力的前瞻性试验正在进行中（ACTRN1261500095 7594），但是在心搏骤停人群中造成的生物学损害，是否由于高氧血症和低氧血症，或者仅仅是因为基础疾病或护理不细致，这仍需进一步研究。

动脉血二氧化碳分压与心搏骤停后的神经功能预后之间存在重要且复杂的联系。之前的一项研究表明，近一半院外心搏骤停后复苏成功的患者接受低温治疗后，在最初入院的48h内出现PaCO₂值异常。其后的很多观察性研究也检测了PaCO₂与预后之间的关联（表2）。由于这些研究应用了不同的方法、定义和血气采样间隔，所以研究结果也不尽相同。然而，动脉低碳酸血症一直与心搏骤停后患者的神经系统不良预后相关，但高碳酸血症与神经系统预后之间的关系尚不清楚。最近一个涉及了8项观察性研究，纳入了超过23,000例患者的系统性综述和meta分析表明：与高碳酸血症和低碳酸血症相比，正常碳酸血症与良好神经系统预后相关性大。

动脉血二氧化碳分压与神经功能预后之间的关系可能受正压通气的血流动力学，脑血管收缩和低氧，缺血再灌注损伤在细胞水平调节的影响。正压通气会导致胸内压升高，从而减少静脉回流，增加右心室后负荷，降低心输出量。胸内压力较高时，可能会导致心输出量降低和器官灌注不足。此外，过度通气可增加内源性PEEP，可能引起胸内压升高，加剧静脉回流减少，增加右心室后负荷，进一步降低心输出量。PaCO₂也直接影响心搏骤停后的脑血管系统，因为它是脑血流量的主要调节器，创伤性脑损伤患者PaCO₂每下降1 mmHg，脑血流量下降约3％。在一项包括7例心搏骤停后患者的研究中，与具有正常PaCO₂患者相比，靶控的轻度高碳酸血症患者（PaCO₂ 45-55 mmHg）脑氧供增加（通过近红外光谱法测量）。低碳酸血症可能导致心搏骤停后患者脑血管过度收缩，加重缺血。在一项II期随机试验中，Eastwood等人将86例心搏骤停后患者于入院24h内随机分为轻度高碳酸血症组（PaCO₂ 50-55 mmHg）或正常碳酸血症组（PaCO₂ 35-45 mmHg）。高碳酸血症组患者血清中脑损伤生物标志物神经元特异性烯醇化酶和S100b的浓度较低，且与基线水平相比有较大改变。而轻度高碳酸血症组患者并没有显著的功能恢复趋势（59％ vs. 46％）。目前一项临床3期试验正在研究治疗性轻度高碳酸血症对心搏骤停后患者神经系统预后的影响（NCT03114033）。

二氧化碳也可能在细胞水平调节缺血再灌注损伤。一项实验室研究发现，在缺血心肌细胞再灌注期间改变环境中的CO₂浓度，低碳酸条件下的再灌注使心肌细胞死亡率从55％增加至80％，活性氧浓度增加一倍，表明低碳酸血症通过介导线粒体氧化损伤增加细胞死亡。同一研究中，高碳酸血症对再灌注显示出保护作用。有趣的是，已证实酸中毒可增加心搏骤停后的神经元细胞死亡，并且与不良预后有关。如果认可高碳酸血症是心搏骤停后的有效治疗策略，那么如何同时允许适度的高碳酸血症又避免酸中毒可能具有挑战性。

总之，PaCO₂与心搏骤停后的预后之间存在着重要的相互作用，其中有多种可能的机制。动脉低碳酸血症似乎与神经病学不良预后有关，应尽量避免。正因为如此，早期的血气分析对于心搏骤停患者至关重要。心搏骤停后允许的轻度高碳酸血症是一个新兴的概念，需要进一步的研究。

心搏骤停幸存者由于各种原因而具有肺部损伤的风险（表3）。超过30％的患者在心搏骤停期间有呕吐现象，这意味着有发生误吸的高风险。其他危险因素，如休克，胸部按压引起的肺挫伤，感染和再灌注损伤常见于该类人群。ARDS与PCAS的病理生理过程之间存有很多共性，包括炎性反应，白细胞活化，凝血途径激活，以及肺泡内皮和血管上皮屏障通透性的改变。此外，由于心源性肺水肿，患者可能有明显的气体交换障碍，因为近三分之一的患者在心搏骤停后立即出现明显的心肌功能障碍。

心搏骤停后肺损伤和ARDS的流行病学特征尚未较好地鉴定。一项对170例院内或院外心搏骤停患者的研究表明，平均初始PaO₂ : FiO₂为241，其中65％患者的比值≤300。另一项对心搏骤停患者行机械通气的纵向研究显示，平均初始PaO₂ : FiO₂略增加，在12年研究期间从238增至252。发生过心搏骤停的人群中ARDS的发生率尚未被描述过。

心搏骤停后的最佳机械通气策略尚未明确，但现有数据显示低潮气量具有一定作用。低潮气量通气应用于ARDS患者可使死亡率降低9％。一些研究已经证实低潮气量通气与改善非ARDS患者预后之间具有相关性。最近的一项研究也表明，综合性机械通气策略包括低潮气量通气，适用于所有急诊部门的患者，其与低死亡率和低通气天数相关。在一项长达12年的812例心搏骤停患者的研究中，平均潮气量从8.9 ml/kg减少至8 ml/kg，平均呼气末正压（positive end-expiratory pressure，PEEP）从3.5 cmH₂O升至6.5 cmH₂O。此研究中，高潮气量，高平台压力和低PEEP与肺部并发症相关。Beitler等人的一项倾向性匹配队列研究显示，256名院外心搏骤停患者在较低潮气量（定义为≤8 ml/kg）下与良好的神经功能预后之间有相关性。作者还发现，较低潮气量与自主通气天数有关。其确切的机制尚不清楚，但先前的研究表明，低潮气量通气可能通过减少促炎因子的释放来减弱脑和其他肺外器官功能障碍。其他策略如呼气末正压高压力和靶向低驱动压力，已证明对ARDS患者有利，但对于发生过心搏骤停的人群没有进行专门研究。

总之，心搏骤停过的患者可能面临ARDS风险。伴有ARDS的心搏骤停后患者应根据临床研究低潮气量策略进行通气，根据预估体重计算潮气量，使其≤6ml/kg。虽然有必要进行前瞻性试验，但非ARDS的心搏骤停后患者也很有可能受益于低潮气量通气策略。

心搏骤停后感染很常见，有多个系列报道感染发病率高达70％。呼吸道和血流是最常见的报道部位。一些研究发现以下危险因素会导致心搏骤停后发生肺炎：可见的误吸，已存在的痴呆，和导致非心源性心搏骤停的病因是一致的危险因素。在另一项回顾性分析中，缺氧后惊厥发作和机械通气的持续时间是唯一重要的危险因素。PEEP升高也与肺炎有关，可能反映存在生理性分流和低氧血症。

关于靶向温度调控33℃ vs. 36℃（TTM-33和TTM-36）与肺部感染发病率之间存在关联尚有争议。Perbet等人发现641例院外心搏骤停后（out-of-hospital cardiac arrest，OHCA）入住ICU的患者中有65％的患者头3天内患有肺炎。在6年研究期间，TTM-33的使用率从77％增加至83％，但早发性肺炎的比例没有改变。在多变量分析中，TTM-33是与早发性肺炎相关的唯一独立因素。这些结果令人吃惊，因为先前的一项meta分析显示，虽然心搏骤停后肺炎发病率变化范围从29％到70％，但与历史对照组的非降温患者相比，TTM区域组并无差异。另一项针对23份研究的、包括超2100名患者的meta分析显示，在TTM-33试验中肺炎发病率有更高的趋势。对于最近报道的将TTM-33方案改变为TTM-36方案，Bray等人指出，肺炎发病率在TTM-33患者中为50％，而在TTM-36患者中为23％。尽管心搏骤停后常常诊断出肺炎，但肺炎与靶向温度调控（TTM）之间的关联，尤其是在33℃，仍不清楚。

在心搏骤停后，再灌注损伤与全身炎症反应再加上严格的温度控制使肺部感染的诊断具有挑战性。肺部感染的风险很大，可能是心搏骤停后免疫失调和高发误吸率联合导致，所以我们建议采取积极的诊断和治疗策略（图1）。医师应考虑心搏骤停前后误吸危险因素：意识改变、吞咽功能障碍、插管后呕吐和插管困难。对于怀疑有误吸或肺炎的患者，应使用侵入性（支气管镜取样或保护性标本刷）或非侵入性（气管内吸出）方法采集下呼吸道样本并进行培养。同时应进行血培养。对细菌性肺炎高风险的患者，如胸片发现新阴影，白细胞增多症或白细胞减少症，气管支气管粘液脓肿或明显误吸等，应根据当地和居住地敏感性数据，采用社区或卫生保健误吸相关的经验性抗生素治疗。已确定延迟使用抗菌素直到确诊肺炎，与>60％的死亡率相关。

其他新的生物标志物也可能有助于肺炎的诊断。Weiss等人回顾280例插管患者的支气管肺泡灌洗液淀粉酶结果，以确定其对吸入性肺炎的预测价值，发现其浓度<125 U/L时，与细菌性肺炎发病率显著降低相关。血清降钙素原（Serum procalcitonin，PCT）可能有助于危重患者细菌感染的诊断，但极少数据显示其用于心搏骤停后患者。有两项研究表明，与非感染性患者相比，感染性心搏骤停患者的PCT水平升高，但敏感性和特异性差。虽然这些新型标记物具有很大前景，但在很多机构并不常规应用它们于临床。

决定是否对心搏骤停患者使用抗生素是具挑战性的，几乎没有数据能指导这一决定。一些观察性研究显示，尽管存在巨大的潜在混杂因素和存活偏倚，接受抗生素治疗后的心搏骤停患者肺炎发病率较低、资源利用率较低以及存活率增加。Ribaric等人进行了一项试点随机对照试验，对推测由于心源性昏迷的院外心搏骤停的幸存者预防性应用抗生素。入住ICU时进行支气管镜检查，于呼吸道或灌洗液中发现误吸证据的患者接受抗生素治疗。没有误吸证据的患者随机分配至预防性阿莫西林-克拉维酸组或临床驱动性抗生素给药组。登记的83例患者中发现28％的患者有气管支气管误吸证据，并开始使用抗生素。随机分配的60例患者，肺炎、资源利用率或生存率方面无显着差异。尽管这是一项小规模试点研究，该研究不支持对无误吸证据的患者执行经验性抗生素治疗。

接受下呼吸道取样发现误吸或肺炎证据的患者，如果肺泡液菌落计数小于104或者受保护的标本刷菌落计数小于103，可安全地停止经验性抗生素治疗。Lascarrou等人对下呼吸道使用定量伸缩式插管导管取样，对菌落培养计数低于感染阈值的患者停用抗生素。33例停用抗生素的患者中，仅两例显示肺部感染的迹象。

肺部感染是心搏骤停的常见并发症。危险因素可能包括明显的误吸，癫痫发作，长时间机械通气，已存在的痴呆以及使用33℃靶向温度管理。临床医师应通过获取下呼吸道样本排除患者肺炎，并对任何有误吸迹象的患者开始经验性抗生素治疗（图1）。随后可使用菌落培养数据来减少或停止抗生素的应用。

人们日益关注体外生命支持（extracorporeal life support，ECLS）对心搏骤停后患者血流动力学的支持。ECLS的附加优点可能包括通过ECLS泵分别调节血流与通气比，严密的控制动脉血氧分压和二氧化碳分压的能力。此外，ECLS可以通过促进低潮气量通气来提供额外的肺保护，而吸入的气体主要通过膜氧合器进行交换。

除了避免高氧血症，另一积极研究领域是药物治疗，以限制心搏骤停后氧自由基导致的损伤。在心脏手术领域，长期研究“再灌注鸡尾酒”，以限制体外循环后的器官损害。在心搏骤停动物模型中，已经研究了亚甲蓝和亚硝酸钠等自由基清除剂，结果不尽相同。目前临床人体试验正在进行中（NCT02987 088）。

几项研究评估了心搏骤停后至入院前的呼吸干预。作为上述HOT或NOT试验的前奏，Young等人证明，可预测性FiO₂可以通过标准手动复苏器通过降低氧流量来实现。另一项研究涉及空中医疗运输服务，表明包括对心搏骤停后的患者在内，空运时罕见使用低潮气量通气，并且运输通气设置会影响随后的医院内呼吸机设置，突出了入院前治疗对随后的院内事件有潜在影响。

尽管多中心的临床实验还在进行中，但是密切关注心搏骤停患者的机械通气和呼吸参数设置可能与改善其神经功能预后相关。尽量避免患者动脉血高氧血症或低碳酸血症，可通过调节吸入氧分压和呼吸机参数等，将动脉血氧分压和二氧化碳分压维持在正常水平，以期减少神经功能并发症。心搏骤停后患者发生肺部感染的风险较高，低潮气量通气可减少肺损伤（表4），此外，需要根据临床情况谨慎评估肺部感染情况，并给予积极治疗，可能对患者的呼吸系统和神经功能的预后有益。

（编译 江雪梅 张卿卿  审校 施宏）