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光动力疗法（photodynamic therapy，PDT） 是一种十分有前景的无创的光化学疗法。在皮肤科领域，光动力疗法最初用于治疗Bowen’s病、基底细胞癌、日光性角化等非黑素细胞性皮肤肿瘤或癌前病变，随着皮肤科医生们的不断探索，发现它还能有效治疗多种非肿瘤性疾病，如痤疮、光老化、银屑病、尖锐湿疣、鲜红斑痣等。本文将着眼于痤疮与光老化，回顾近期文献，客观、全面地就光动力在此两种疾病中的应用作一综述。
光敏剂、光源和氧是光动力疗法的核心三要素。光敏剂在靶组织聚集后，在特定波长的光源照射下，从“基态”变为“激发态”，当它恢复至“基态”时，能量直接传递给了分子氧，形成单线氧或氧自由基，后者可介导一系列分子免疫学改变或细胞毒效应，从而产生治疗效果。 自 1981年国产光敏剂首度研发成功后，北京同仁医院率先使用国产光敏剂和国产光源成功治疗首例皮肤癌，自此，光动力疗法开始了在中国的临床应用和研究。而今，随着国内外基础、临床研究的不断深入，具有精确靶向特性的光动力疗法已广泛应用于医疗界的各领域，主要适应症为实体肿瘤和血管性疾病，前者如皮肤肿瘤、鼻咽癌、喉癌、脑胶质瘤、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、消化道肿瘤等；后者如黄斑变性、食管静脉曲张、鲜红斑痣等。光动力还具有一定的抗微生物学效应，可通过控制菌斑改善牙周病，治疗HPV感染如尖锐湿疣；此外，光动力还能治疗痤疮、光老化、银屑病等多种疾病。光动力疗法对早期肿瘤和体表浅表肿瘤有根治效果，而对晚期肿瘤有较好的姑息疗效，在治疗肿瘤性疾病和非肿瘤性疾病上与传统疗法相比具有很好的兼容性，在综合治疗中能发挥独特的作用，临床应用前景十分广阔。
2.1 光敏剂
寄生在皮肤的痤疮丙酸杆菌（P．Acne）可以产生具有光敏性的卟啉（主要成分为粪卟啉Ⅲ和原卟啉Ⅸ），利用可见光激发卟啉，以诱导光动力效应。但是这种内源性卟啉含量较少，所以临床上通常加投外源性光敏剂作为感光元件。目前治疗痤疮和光老化通常外用ALA和 MAL（methyl aminolevulinate，即甲基化ALA）作为光敏剂，最近亦有使用ICG（indocyanine，靛氰绿）、IAA（ indole-3-acetic acid，吲哚乙酸）治疗痤疮的报道。
其实ALA／MAL本身并无光敏性，它可通过血色素合成途径生成原卟啉，其中具有强光敏作用的原卟啉Ⅸ（protoporphyrin IX，PpIX）才是主体。 外敷“光敏剂”后封包的过程，正是细胞摄取PpIX前体、并在细胞内代谢成真正光敏物质的过程。这种合成途径受负反馈机制调节，因此体内没有过剩的PpIX，但大剂量给予外源性ALA／MAL后，这种调节机制被打乱，机体某些增殖较快或代谢旺盛的细胞、皮脂腺细胞选择性吸收ALA／MAL显著增高，产生过量的PpIX，暴露于特定波长的光源后即可产生光动力效应，起到治疗作用。ALA 本身为一种水溶性物质，而其衍生物MAL则为脂溶性，理论上说，MAL应该比ALA更容易被皮脂腺吸收，但临床对照研究似乎并未发现两者治疗痤疮的效果存在显著差异。MAL进入细胞后第一步先代谢成ALA，故MAL的封包时间须更长。目前ALA和MAL在欧美已广泛使用，而国内ALA非标示用于治疗痤疮和光老化。ICG是一种被皮脂腺优先吸收的物质，其对800nm左右的光波有一吸收高峰，产生光动力学反应，破坏皮脂腺，使皮脂分泌减少，从而达到治疗痤疮的目的。ICG与810nm的二极管激光联用在病理上可见皮脂腺选择性的坏死，因此可以在较长时间内清除或减少皮脂的分泌。IAA作为一种十分有前景的光敏剂，在治疗痤疮的临床研究中发现其有缩短封包时间、减轻疼痛的优势。
2.2 光源
光源选择种类繁多，包括连续光波、强脉冲光（IPL）、脉冲染料激光（ PDL）、二极管等。 为了达到最佳疗效，光源的波长须与光敏剂的有效激发波段相匹配。 卟啉在蓝光波段处（405～415nm）有最大的吸收峰，而在绿光（506～540nm，如KTP激光）、黄光（572～582nm， 如PDL）、红光波段处（628～635nm）有较弱的吸收峰。IPL是一种宽谱的、脉冲多色的高强度光，光谱范围为500nm～1300nm，使用可转换的滤光片能得到想要的波长范围，单纯IPL可用于治疗痤疮，由于其涵盖了PpIX的吸收峰，故IPL亦是理想的PDT光源。目前治疗痤疮和光老化主要采用连续波蓝光、红光以及IPL。可见光的皮肤穿透性随着波长的增加而增强，蓝光只能到达距皮肤表面约0.5mm的深度，红光最深可到达约2.0mm的深度，皮脂腺定位于约0.5～1.5mm的深度，故蓝光一般用于较表浅的皮损，而红光用于较深在的皮损。
3.1 作用机制
光动力疗法治疗痤疮的具体机制尚不十分明确。一般认为，在光敏剂聚集区域发生细胞毒效应，而在其周围组织产生免疫学效应，同时光动力还具有一定的抗微生物学效应。内源性的光敏物质卟啉主要分布在线粒体，光照后可引起细胞的凋亡或坏死。 韩国学者Eugene Jeong等发现，光动力不仅可以诱导痤疮患者的皮脂腺凋亡，还能下调表皮和皮脂腺中Toll样受体2和Toll样受体4的表达，从而改善痤疮。Choi等体外培养P．Acne后予红蓝光照射，发现P．Acne数量有不同程度的减少，蓝光的杀菌作用强于红光，有趣的是，在加入外源性光敏剂氨基酮戊酸（aminolevulinic acid，ALA）后，红光的杀菌效果却要优于蓝光。但也有研究发现痤疮经PDT治疗后虽然炎性皮损有显著消退，但P．Acne数量及皮脂分泌的减少较对照组却没有统计学意义，因此认为PDT治疗痤疮的原理不是简单的杀灭P．Acne，而是有着复杂的抗炎作用参与。
3.2 临床应用
人们很早就发现日晒能够在一定程度上改善痤疮。在半个多世纪以前，曾经走过一段用紫外线照射治疗痤疮的弯路，终因缺乏疗效和潜在的致癌风险而遭摒弃。在第一例光动力疗法成功治疗基底细胞癌的病例报告问世后的整整10年，2000 年，Hongcharu等首次报道了20%的ALA联合红光能安全且有效地治疗成人背部痤疮。从此，痤疮的物理治疗翻开了新的篇章。经过十多年的发展与探索，光动力治疗痤疮的临床方案日益繁多，从光敏剂的选择、浓度、敷药时间、光源选择、光剂量等都有所不同，由于参数变量多，目前仍缺乏系统性的大规模的临床对照研究，最优方案尚无定论（见表1）。
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然而ALA联合红光仍是治疗中重度痤疮最经典的方案，大量的临床研究证实了其有效性与安全性。搜索近期国内的文献，外敷ALA浓度多在5%左右，敷药时间1～3h，能量密度70～85mW／cm2，照光时间20～30mins，有效率在90%以上。Ma等对397例II～IVｏ中国痤疮患者进行了一项自身前后对照的多中心临床试验，外敷5%ALA溶液 1h后予96～120J／cm2的红光照射，共3～4次治疗，间隔时间为1周，治疗后随访8周。结果显示，有效率为82.1%，II～IV°的有效率分别为71.6% ，79.6% 和88.2% （P＜0.01），3次治疗和4次治疗的疗效无明显差异（P＞0.05），炎性皮损和非炎性皮损计数均有显著下降（P＜0.01），治疗后8周随访时皮损仍能进一步改善；不良反应主要为轻到中度的红斑、水肿、疼痛，9例患者（2.3%）出现了一过性色素沉着，治疗后1～2个月自行消失。研究者认为低剂量的光动力治疗（5%ALA，封包1h，红光照射，每周1次共3次治疗） 是中国中重度痤疮患者安全、有效的治疗方案，且痤疮程度越重效果越佳，治疗后8周观察疗效判断是否需要第二疗程的光动力治疗。 日本学者Asayama-Kosaka等对11例日本痤疮患者进行了低剂量的ALA-PDT治疗，5%ALA封包 2h后，予宽波光（600～1100nm，15J ／cm2，60mW／cm2）照射，治疗前、治疗后1个月、3个月进行GAGS评分（global acne grading system） 分别为22.1，19.4和16.3，未出现严重不良反应。Yin等［研究了不同浓度ALA治疗中国痤疮患者的疗效与安全性，将ALA浓度分为5%，10%，15%和20%，结合红光照射。结果发现随着ALA浓度的增高，有效率明显增加，但红斑和色素沉着的严重程度也随浓度增加而增加，结合有效性和安全性，认为10%和15%的ALA-PDT能达到较满意的效果。因此，对黄种人还是推荐低剂量的光动力方案。总体来说，炎性痤疮尤其是囊肿结节型痤疮对光动力反应极佳，而非炎性痤疮的改善结论不一。临床研究显示IPL亦可作为光动力的光源成功治疗痤疮，但对照研究并未发现IPL和红光在疗效上有显著差异，而光敏剂联合IPL的效果显著优于单纯IPL治疗。
基于ALA-PDT是一种高效、快捷、安全、耐受性好的痤疮治疗新技术，中国医师协会皮肤科医师分会皮肤激光亚专业委员会对ALA-PDT的临床推荐方案、适应证、禁忌症等方面达成了共识。
4.1 作用机制
光动力疗法改善光老化的机制研究近年来越来越多。人们早先在体外动物试验中发现，光动力后皮肤内前炎症因子（如白介素-1β、肿瘤坏死因子α）、转化生长因子-β1、基质金属蛋白酶-1（MMP-1，主要降解I型胶原蛋白）、MMP-2，MMP-3和MMP-9均有不同程度减少。随后学者们通过人体试验再次证实，光动力治疗后表皮变薄，真皮浅层内胶原和I，III型前胶原增加，同时发现具有刺激胶原增生的TGF-β 及II型TGF-β 受体表达显著增高， 而MMP-1，MMP-3，MMP-12表达下降。
4.2 临床应用
发现光动力能够改善皮肤光老化是一个偶然——学者在观察光动力治疗泛发性日光性角化时，意外地发现皮肤老化的表现也得以改善，也可能是一个必然——光老化和日光性角化有着一个共同的元凶，即紫外线辐射。后来越来越多的临床研究证实了光动力疗法改善光老化的确切疗效。皮肤光老化临床上主要表现为色素异常、细纹、松弛、质地改变等，病理改变主要包括色素异常、弹力组织变性、胶原降解等，PDT可能正是增加了真皮内的胶原、减少日光性弹力纤维变性，从而起到改善皮肤质地、外观的作用。
光动力 改 善 皮 肤 光 老 化， 光 敏 剂 通 常 选 用ALA／MAL，光源常选用IPL、红蓝光，偶有联用PDL的报 道，孰优孰劣尚无明确定论（见表2）。Ji等对14例光老化患者进行了对照研究，患者随机分为两组，分别接受ALA-红光-PDT和单纯红光治疗。结果显示，两组患者皮肤外观均有所改善、表皮含水量增加、经表皮水分丢失减少，ALA-红光-PDT组的变化较单纯红光组更为明显，认为前者优于后者。 Zhang等为评价不同方案改善光老化的差异，将患者颈部皮肤划分为若干2cm×2cm的区域，随机分为四组，红光组、ALA-红光-PDT组、IPL组、ALA-IPL-PDT组，采用5%的ALA封包2h。 结果显示ALA-红光-PDT组、IPL组、ALA-IPL-PDT组的光老化外观有所改善，皮肤弹性、厚度增加，经表皮水分丢失、色素指数减少，并且ALA-红光-PDT组、ALA-IPL-PDT组的结果显著优于单纯IPL组，该两组间无明显差异，而单纯红光组则无明显变化。MAL-PDT联合红光、蓝光的临床研究中，未见两者有显著差异。 综上所述，光敏剂联合光源的疗效要优于单纯光源治疗，不同光源之间未显示明显差异。 为了增加光敏剂的渗透性，可以在PDT治疗前对皮肤进行预处理，如化学剥脱、微针、点阵二氧化碳激光等。
治疗过程中，患者的不适主诉主要包括光照区域的烧灼感、刺痛感等，大部分可逐渐耐受，或降低光照剂量不适感即可缓解、消失。治疗后顷刻，患者光照区域可出现不同程度的红斑、水肿，可予冷喷，一般2～3d即可消失，极少数严重者可出现水疱、破溃等，须调整治疗方案并对症处理。治疗后随访中有色素沉着的报道，并且这种不良反应多与光敏剂浓度偏高、光剂量偏大呈正相关。因而须在最佳疗效和最低不良反应间找到平衡点。有极少MAL导致荨麻疹和接触性皮炎的报道。
光动力疗法适用于绝大多数人群，效果可靠，对组织损伤小，未发现有明显和长期的不良反应。未来的研究将着力于新型光敏剂的研发、光动力治疗痤疮和光老的机制研究，以及优化方案的探讨。
摘自：刘晔 项蕾红. 光动力疗法在痤疮与光老化中的应用. 中国医学文摘. 皮肤科学 2015年4月 第32卷 第2期(光动力专刊)
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