【PES GH/IGF-1 指南(2017版)】儿童青少年生长激素和胰岛素样生长因子-1治疗指南(上)

文献来源：Grimberg A, DiVall SA, Polychronakos C, et al. Guidelines for Growth Hormone and Insulin-Like Growth Factor-I Treatment in Children and Adolescents: Growth Hormone Deficiency, Idiopathic Short Stature, and Primary Insulin-Like Growth Factor-I Deficiency. Horm Res Paediatr. 2016; 86(6): 361-397. doi: 10.1159/000452150. Epub 2016 Nov25.

儿童青少年生长激素和胰岛素样生长因子-1治疗指南：生长激素缺乏症、特发性矮身材和原发性胰岛素样生长因子-1缺乏症

Grimberg A. DiVall S.A. Polychronakos C. Allen D.B. Cohen L.E.  Quintos J.B. Rossi W.C. Feudtner C. Murad M.H. on behalf of the Drug and Therapeutics Committee and Ethics Committee of the Pediatric Endocrine Society 

离儿科内分泌学会（pediatric endocrine society，PES）药物和治疗学委员会（drug and therapeutics committee，DTC）发布上一版生长激素（growth hormone，GH）使用指南已有十余年，有关指南领域和方法都发生了巨大的变化。本文采用证据推荐分级的评估、制定和评价工作组（grading of recommendations, assessment, development, and evaluation，GRADE）推荐的方法对2003版指南进行更新。目前GH已批准适应症众多，本文篇幅有限，难以对如此多的适应症均进行GRADE方法的评估。考虑到特发性矮身材（idiopathic short stature，ISS）依存在争议，且在诊断过程中难以区分ISS、生长激素缺乏症（GH deficiency，GHD）和原发性胰岛素样生长因子-1缺乏症（primary IGF-1 deficiency，PIGFD），因此本指南将侧重于这三种疾病。此外，我们首次将重组IGF-1治疗加入GH指南中。

1985年美国食品和药品监督管理局（food and drug administration，FDA）首次批准重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）用于GHD的治疗，适应症为“用于因内源性GH分泌不足而出现生长障碍的儿童患者”。2003年FDA扩大了GH的适应症，批准其用于ISS，亦即非GHD矮身材，指身高标准差值（standard deviation score，SDS）≤ -2.25（≤第1.2百分位数），生长速度难以使其成年身高（adult height，AH）达到正常范围，并排除可导致矮小的其他病因（可采用其他方法来治疗）的儿童患者。-2.25 SD（第1.2百分位数）的身高在男性相当于为160 cm（63英寸），女性为150 cm（59英寸）。2005年FDA批准IGF-1用于儿童重度PIGFD（指身高与血清IGF-1浓度均低于-3SD，但GH水平正常或偏高）或出现GH中和抗体的GH基因缺失患者的长期促生长治疗。FDA进一步规定IGF-1不能用于因GHD、营养不良、甲状腺功能减退症或其他原因导致的继发性IGF-1缺乏症；因此，IGF-1并不是GH治疗的替代品。在FDA批准适应症的原始定义之后，国际儿科内分泌疾病分类（international classification of pediatric endocrine diagnoses，ICPED）对这些疾病的定义进行了多次迭代修订。

本指南通过对已发表的多种证据进行系统评价，对GHD、ISS和PIGFD导致的儿童和青少年生长障碍的临床诊治给予了推荐建议。在严谨的评估过程中发现很多情况下证据不足，且重点领域还需进一步的研究。某项临床实践缺乏高质量证据的支持并不代表有证据否定它；在有高质量证据支持之前，临床实践原则上应以个性化治疗为主。

推荐建议概要

【译者注：证据质量的评估分为非常低（●○○○），低（●●○○），中等（●●●○）和高（●●●●）。推荐强度的评估分为强烈（表示为“我们推荐”）或有条件（表示为“我们建议”）。“未分级的良好实践声明”指这些推荐没有直接的证据支持，但通常是无可置疑的，这对于指南中强调医疗服务的某些方面很重要，如给患者提供咨询和教育。详见后文。】

1.1. 我们推荐GH用于儿童和青少年GHD患者，使患者AH正常化，避免身材极度矮小。（强烈推荐：●●●●）

1.2. 我们不建议对接受GH治疗的儿童和青少年患者常规进行心功能检查、双能x线吸收筛查（dual X-ray absorptiometry，DXA）和血脂检测。（有条件推荐：●●○○）

2.1. 无需进行GH激发试验即可诊断GHD的情况

注：对高度怀疑但不符合以下条件的患者，也可用常规方法确诊为GHD。

2.1.1. 同时满足以下三个条件的患者，我们建议无需进行GH激发试验即可诊断为GHD：①符合生长学标准；②下丘脑-垂体缺陷（如垂体后叶异位、垂体发育不全、垂体柄异常等严重的先天性畸形，肿瘤，或放射性）；③除GH外存在至少一种以上的垂体激素缺乏。（有条件推荐：●●○○）

2.1.2. 符合以下条件的新生儿，我们建议无需进行GH激发试验即可诊断为先天性垂体功能减退性GHD：出现低血糖，血清GH水平未超过5μg/L，除GH外存在至少一种以上的垂体激素缺乏和/或典型的影像三联征（垂体后叶异位、垂体发育不全、垂体柄异常）。（有条件推荐：●●○○）

技术备注：仅有自发性低血糖伴GH浓度低下不足以诊断GHD。

2.2. GH激发试验

2.2.1. 我们不推荐将GH激发试验结果作为GHD的唯一诊断标准。（强烈推荐：●●●●）

技术备注：激发试验中极低GH峰值与严重GHD相一致，出现极低峰值的患者预计会从GH治疗中获益匪浅。但尚未找到合适的界值以区分正常人与部分性GHD患者。

技术备注：鉴于大量健康正常生长儿童激发试验的结果低于可接受的下限，需两种不同的激发试验结果均低下才能诊断GHD。虽然不同日期进行两种激发试验的结果可能不一致，但没有证据反对在同一天依次进行两种激发试验。

技术备注：肥胖或超重患者对GH激发试验的反应可能较差，峰值会随着体重指数（body mass index，BMI）的升高而降低。与成人不同，目前尚未确定儿童诊断标准中针对肥胖的修改。

2.2.2. 鉴于GH检测之间差异巨大，我们推荐机构要求实验室使用2006年和2011年专家共识中推荐的生长激素标准品（IRP IS 98/574，22k rhGH亚型）进行统一的GH检测，这也是已发布的具有互通性的标准。（强烈推荐：●●●●）

2.2.3. 我们建议预计AH在参考人群均值-2 SD内的11岁以上青春期前男孩和10岁以上青春期前女孩，在GH激发试验前进行性激素预处理，以避免体质性生长和青春发育延迟的儿童接受不必要的GH治疗。（有条件推荐：●●○○）

技术备注：对于男孩有最佳证据的支持；对于女孩系推测得出的结论。

技术备注：合理的性激素预处理方法为：男孩和女孩在试验前两晚每晚口服2 mg β-雌二醇（体重＜20 kg口服1 mg，不使用乙炔雌二醇）。或者，男孩可给予肌注睾酮（长效制剂，50～100 mg，试验前1周给药）进行预处理。

技术备注：这条推荐适用于初次接受GH治疗的患者；不适用于已经接受GH治疗的患者。

2.3. 自发性GH分泌检测

2.3.1. 我们不推荐在临床工作中进行自发性GH分泌检测来诊断GHD。（强烈推荐：●●○○）

3.1. 我们推荐基于GHD患儿的体重或体表面积（body surface area，BSA）来计算GH剂量。（强烈推荐：●●●○）

技术备注：我们不能就基于IGF-1计算GH剂量给出推荐建议，因目前尚无采用此剂量计算方法的AH数据发表。此方法虽然合乎逻辑，但尚未明确优化AH增加、潜在风险和费用间平衡的目标IGF-1水平。

3.2. 我们推荐GH初始剂量为0.16～0.24 mg/kg/周（22～35 μg/kg/天），之后进行个性化调整。（强烈推荐：●●○○）

技术备注：有些患者可能需要更高的剂量。

3.3. 我们建议将血清IGF-1水平作为一个工具以监测患者依从性和随着GH剂量改变而变化的IGF-1生成状况。如果血清IGF-1水平高于患者同年龄同青春期状态的实验室规定的正常值范围，我们建议降低GH剂量。（有条件推荐：●○○○）

3.4. 在青春期期间，我们不推荐每个GHD患儿都常规增加GH剂量至0.7 mg/kg/周。（强烈推荐：●●○○）

3.5. 我们推荐生长速度低于2～2.5 cm/年时应终止儿科剂量的GH治疗。但获得这种生长速度前终止儿科剂量治疗的决定应该是个性化的。（强烈推荐：●●○○）

4.1. 我们推荐对计划接受GH治疗的患者进行颅内高压、股骨头骨骺滑脱（slipped capital femoral epiphysis，SCFE）和脊柱侧弯等潜在不良反应的预期指导。（未分级的良好实践声明）

4.2. 我们推荐对接受GH治疗的患者进行监测，以防止颅内压增高、SCFE和脊柱侧弯的出现，每次临床随访时应获取相关病史并进行体格检查。如果出现相关症状，则应该进一步检查。（强烈推荐：●●●●）

4.3. 我们推荐对导致GHD的病因可能与多种垂体激素缺乏（multiple pituitary hormone deficiencies，MPHD）相关的患者，在开始GH治疗后再次评估肾上腺和甲状腺轴的功能。（强烈推荐：●●○○）

技术备注：对尚未诊断但有可能存在中枢性肾上腺和甲状腺功能不全的患者进行以上评估；对于已接受氢化可的松和/或左旋甲状腺素替代治疗的患者，可考虑增加氢化可的松和/或左旋甲状腺素的剂量。

4.4. 我们推荐讨论和监测因胰岛素抵抗导致糖尿病发病风险增加的患者的血糖代谢情况。（未分级的良好实践声明）

4.5. 对计划接受GH治疗的患者进行肿瘤风险相关咨询。

4.5.1. 我们推荐将现有数据告知存在肿瘤风险的患者，并鼓励其与肿瘤科医生保持长期联系。（未分级的良好实践声明）

4.5.1.1. 对于因原发恶性肿瘤导致的获得性GHD患儿：

4.5.1.1.1. 我们推荐在患者、患者家人、肿瘤医生和内分泌医生间分享信息，共同决策。在开始GH治疗前，推荐与患者家人分享最新的风险数据，包括GH治疗对继发肿瘤的潜在影响。（未分级的良好实践声明）

4.5.1.1.2. 在完成肿瘤治疗后，若无肿瘤活动的证据，在开始GH治疗前的标准等待期为12个月，以说明原发疾病已经“成功治愈”，但可根据个体实际情况来调整。（未分级的良好实践声明）

技术备注：尽管多数颅内肿瘤不是“恶性”的（如颅咽管瘤），但仍有复发的风险。在开始GH治疗前的观察期内，没有数据显示这些肿瘤的治疗不同于恶性肿瘤。

4.5.1.2. 在罕见情况下，GHD患儿伴有自身高恶性肿瘤风险疾病（如多发性神经纤维瘤-1、唐氏综合征、Bloom综合征、Fanconi贫血、Noonan综合征、Diamond-Blackfan贫血），我们推荐告知此类患者目前缺乏有关GH对以上疾病肿瘤发生风险的影响的证据。（未分级的良好实践声明）

4.5.2. 对于考虑没有肿瘤发生风险的儿童，我们推荐告知相关未知但仍在研究的肿瘤远期风险（如治疗后）。（未分级的良好实践声明）

4.6. 我们推荐告知计划接受GH治疗的患者，长期用药的安全性目前尚不确定（成年后的治疗后不良反应）。（未分级的良好实践声明）

5.1. 我们推荐将多种（≥3）垂体激素缺乏的患者（无论何种病因），或因基因突变或特定的垂体/下丘脑结构缺陷（垂体后叶异位除外）导致的GHD患者，诊断为持续性GHD（persistent GHD）。（强烈推荐：●●●○）

5.2. 我们推荐对以下患者的生长激素轴进行重新评估，以排除持续性GHD：仅伴有一种GH以外垂体激素缺乏的GHD患者，特发性单纯性GHD（isolated GHD，IGHD）患者，伴或不伴垂体小叶/垂体后叶异位的IGHD患者，以及放疗后的患者。（强烈推荐：●●●○）

技术备注：重新评估可在GH治疗结束后至少1个月进行。

5.2.1. 如果临床需要对生长激素轴进行重新评估，我们建议将血清IGF-1浓度作为生长激素轴的初始评估。（有条件推荐：●○○○）

5.2.2. 如果IGF-1水平较低，我们推荐在过渡期通过GH激发试验来评估生长激素轴功能。（强烈推荐：●●●○）

5.3. 我们建议持续性GHD患者在过渡期继续接受GH治疗。有证据显示患者可从中获益；但哪些患者会获益，最佳初始治疗时间是什么时候，最佳剂量是多少，这些均尚不明确。（有条件推荐：●●○○）

技术备注：过渡期指从青春期后期到成年肌肉和骨骼发育完全的时间，获得AH即在此期间。

6.1. 在美国，对于符合FDA标准的儿童，我们建议采用共同决策方法为ISS患儿提供GH治疗。 在评估身体和心理负担以及讨论风险与获益后，视不同情况进行决策。我们不推荐在每个身高SDS（HtSDS）≤ -2.25的儿童中常规使用GH。（有条件推荐：●●●○）

技术备注：虽然研究表明GH治疗增加了治疗队列的平均身高，但疗效存在显著的个体差异，包括一些患者治疗后无应答。

6.2. 我们建议在开始GH治疗及剂量优化后12个月对HtSDS和心理社会影响的获益进行随访评估。（有条件推荐：●●○○）

6.3. 因不同剂量组间的疗效存在重叠，我们建议以0.24 mg/kg/周作为GH初始剂量，一些患者需要提高初始剂量至0.47 mg/kg/周。（有条件推荐：●●○○）

7.1. 我们推荐使用IGF-1治疗严重PIGFD患者，以增加其身高。（强烈推荐：●●●●）

7.2. 由于缺乏预测GH治疗疗效的单个“最佳”试验，我们建议将PIGFD/GH不敏感综合征（GH insensitivity syndrome，GHIS）的诊断基于分为4个阶段的因素来考虑：（有条件推荐：●●●○）

7.3. 我们推荐病因不明的IGF-1缺乏患者在开始IGF-1治疗前先进行GH试验性治疗。已知GH治疗对激素信号缺陷的患者无效，后者可直接接受IGF-1替代治疗；这些患者的GHBP水平非常低或不可检测和/或伴有已证实的GH受体（GH receptor，GHR）基因突变（与Laron综合征/GHIS、GH中和抗体、STAT5b基因突变、IGF-1基因缺失或突变相关）。（强烈推荐：●●○○）

7.4. 我们建议IGF-1治疗剂量为80～120 μg/kg bid。80和120 μg 剂量的短期疗效相似，但已发表的研究存在局限性，没有强有力的证据支持一个剂量优于另一个剂量。（有条件推荐：●●○○）

技术备注：在美国以外，IGF-1也可以150～180 μg/kg qd的剂量使用。

7.5. 我们推荐在进食含碳水化合物餐食后20分钟使用IGF-1，并教育患者/家属了解与IGF-1治疗相关的低血糖的症状和风险。（强烈推荐：●●●●）

8.1. 我们推荐具有管理儿童内分泌疾病专业知识的医生评估GHD-ISS-PIGFD及治疗，或提供相关咨询。（未分级的良好实践声明）

8.2. 我们推荐对本指南中强调的未解决问题进行进一步的研究。（未分级的良好实践声明）

工作组成员

指南工作组由美国和加拿大的7名儿科内分泌学家和1名儿科生物伦理学家组成。在项目开始前，PES董事会根据社会利益冲突审查政策（可从PES行政办公室获得）批准了每个工作组成员的任命。完整的冲突披露表格可通过PES的管理公司Degnon Associates Inc.获得。PES为2013年5月华盛顿特区所有工作组成员参加的为期1天的会议提供资金；为PES成员（即内分泌学家）报销一晚酒店住宿的费用，生物伦理学家报销酒店和差旅费用，并在会议期间给所有的参会专家提供午餐。大多数工作是通过定期电话会议和电子邮件完成的。工作组成员没有从PES或任何商业实体获得其他报酬。 GRADE工作组的一名成员作为顾问电话参与为期一天的会议，并参与整个撰写过程。

文献回顾和证据分级

起草并修订了一系列关于GHD-ISS-PIGFD患者临床管理的关键问题，直到PES董事会批准。招募来自约翰霍普金斯医学院的医学信息学家以协助制定适当的检索词、数据库检索策略及文献管理。在PubMed、Embase和Cochrane图书馆数据库中使用以下检索词：“生长激素”、“胰岛素样生长因子-1”、及其同义词、商品名。检索结果限制在以下范围：英语、人类、儿童0～18岁、1985年后发表。工作组成员创建了检索词的同义词完整列表，以检出与关键问题密切相关的所有研究。该检索排除了垂体来源GH的研究，因为它们对于今天的临床医生来说外部有效性差。共检出约15000篇文献，并生成了检出文献基于网络的数据库（RefWorksCOS，Bethesda，MD，USA）。大约6300篇文献是研究GHD或PIGFD的。

每个关键问题都分配了1名初次评价员和1名二次评价员，进行两阶段的评价。初次评价员通过标题和摘要来判断主题相关性，对关键问题的相关文献进行整理，以便进一步决定是否纳入或排除。二次评价员会重新评价初次评价员排除的摘要，以确保纳入所有适当的研究。在第二阶段，初次评价员提炼出文献全文中的研究设计和结果，并记录在证据评价电子表格中，包括其对单个研究的适用性和偏倚风险的评估。二次评价员随后向初次评价员的电子表格添加评论，独立地评价每篇文献的内部和外部真实性。在待评价文献的参考文献中发现的相关文献，但在数据库中被无意忽略的，也会纳入并进行类似的评价。此外，还检索了ClinicalTrials.gov中正在进行的研究，因其可能会影响证据的评估；而FDA不良事件报告补充了有关安全性的数据。

两名评价员对所有的证据进行了分级，并采用GRADE方法确定了关键问题的推荐建议。简而言之，评价员根据GRADE指南对证据进行分级，证据的质量被判定为非常低（●○○○），低（●●○○），中等（●●●○）或高（●●●●）。推荐强度的评估分为强烈（表示为“我们推荐”）或有条件（表示为“我们建议”）。根据GRADE指南，强烈推荐反映了提供这样的医疗服务将使患者获益，利大于弊，而有条件推荐则需要对给定患者的风险-获益进行评估，做出更个体化的考虑。有时，工作组会进行“未分级的良好实践声明”的标记。这些推荐没有直接的证据支持，但通常是无可置疑的，这对于指南中强调医疗服务的某些方面很重要，例如给患者提供咨询和教育。

在面对面的工作小组会议上，每位初次评价员提出关键问题的推荐建议和证据等级，并附上证据支持的概述。随后进行讨论，直到工作组达成共识（即8位成员中至少有6位同意该建议为强或弱）。每次讨论都保留备注，以便根据工作组会议结果撰写的指南中涵盖重要的不同意见。电话会议和电子邮件沟通后，再进一步讨论以确定最终的推荐建议。

指南制定原则

在评价已发表证据之前，工作组制定了一套指导原则，每位评价员评价时均采用这套所有评价员都认可的标准方法。疗效评估采用AH作为主要结局指标。缺乏AH数据时，替代指标采用生长速率、身高z值的改变或预测身高的改变等短期结局指标，但不构成推荐建议的基础。这是因为短期结局指标是动态的，并不能可靠预测多数儿童的AH；在异质性治疗人群中存在广泛的个体差异，研究结果会随着方法学的不同而出现显著变化，如AH预测值的变化。为比较不同GHD研究中的AH数据，直接使用或从已有数据中计算得到的（AH SDS-父母平均身高[midparental height，MPH] SDS）作为比较的参数。不同研究计算MPH SDS的公式不同，因此直接使用了每个研究自己报告的MPH SDS值。考虑到ISS人群（家族性矮身材和非家族性矮身材）的异质性，使用参数（AH SDS减去基线HtSDS）比较不同ISS研究中的AH数据。比较ISS研究不采用（AH SDS-MPH SDS）参数，是因为如果患者父母之一或均存在未确诊的相关疾病，MPH可能无法反映遗传潜力。排除使用预测AH的研究，因为GH（尤其是高剂量应用时）对HtSDS的短期效应可能导致高估AH。

避免伤害是考虑推荐强度的最大因素，这是工作组一致认同的价值观和优先考虑原则。因此，指南描述了一种保守的GHD-ISS-PIGFD治疗方法，仅推荐那些具有足够高质量证据支持的临床实践，并将患者面临的潜在风险最小化。本文中的推荐建议是根据现有文献给出的；未来的研究可能会出现与本推荐建议相矛盾或一致的证据。 因此，工作组建议，在临床实践中应用这些推荐建议时，需同时考虑不断发表的新文献以及每位患者的风险与获益。

支持每项推荐建议的证据

1.1. 我们推荐GH用于儿童和青少年GHD患者，使患者AH正常化，避免身材极度矮小。（强烈推荐：●●●●）

GH治疗GHD患者的主要目的是加速生长速度，促进儿童生长和身高的正常化，并达到符合儿童遗传潜力的正常AH。多个GH治疗儿童GHD的研究报告了AH数据，包括GH上市后监测登记研究、基于人群的登记研究、肿瘤幸存者登记研究及基于诊所/医院的病例系列报告。总计超过4520名患者接受治疗直至达到AH，平均HtSDS约为-1.0。患者接受治疗的平均GH剂量为0.25 mg/kg/周（范围0.14～0.7 mg/kg/周），平均治疗时间为7年（范围2～15.4年）。AH SDS和MPH SDS之间的差值（反映患者是否实现了其遗传潜力）平均约为-0.4 SD（-2.8 cm），范围为-0.2至-0.6S D（-1.4至- 4.2 cm）。与之相比，未治疗的特发性IGHD个体患者的AH SDS平均值为-4.7，范围为-3.9至-6 SD。

来自辉瑞国际生长研究（pfizer international growth study，KIGS）的1258例GHD患者的分析结果显示，男性IGHD白人患者接受GH治疗后平均AH SDS为-0.8，女性为-1.0。MPHD患者的男性平均AH SDS为-0.7，女性AH SDS为-1.1。男性IGHD的 [AH SDS-MPH SDS]为-0.5，女性为-0.2；男性MPHD的[AH SDS-MPH SDS]为-0.4，女性为-0.8。IGHD的平均GH剂量为0.21 mg/kg/周，MPHD为0.18 mg/kg/周。与总身高增量（ΔHtSDS）相关的多变量分析变量包括父母身高中位值的靶身高、第一年身高增加值、开始GH治疗时身高、GH治疗持续时间、激发试验最大GH峰值、存在或不存在 MPHD和出生体重。具有最高正相关的变量是MPH SDS和第一年生长速度。

在一项法国基于人群的登记研究中，共有2165位特发性IGHD患者，男孩的平均年龄和平均骨龄分别为13.2±2岁、10.6±2.3岁，女孩的平均年龄和平均骨龄分别为11.6±1.9岁、9.5±2岁，结果平均身高增加值为1.1±0.9 SDS，平均AH为-1.6 SD（女孩154±5 cm，男孩165±6 cm）。AH SDS比MPH SDS低0.4 SD，使用的GH剂量仅为0.14 mg/kg/周。有利于预测身高结果的基线变量包括GH治疗开始时的年龄更小、更大的骨龄延迟、青春期前以及严重的GHD。在该队列中，65％在基线时处于青春期，48％GH分泌峰值在7和10μg/L之间，令人担忧的是，相当大比例的患者是体质性生长和青春发育延迟。仅有2％的患者在GH激发试验前使用性激素进行预处理。没有报告关于脑和脑垂体的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）数据。

我们没有对纳入的研究进行限制，这些研究的GHD定义、GH峰值的诊断阈值、GH激发试验中使用的药物以及所使用的GH测定方法可能各不相同。一些纳入的患者可能是潜在的ISS患者而不是GHD患者。登记是受入组人群非常多样化的限制，且仅限于同意登记的患者。特发性IGHD的AH不仅取决于治疗变量（GH治疗开始时年龄、青春期延迟、GHD定义中的GH峰值和GH检测方法、GH剂量），还取决于用于确定AH和终止GH治疗的标准。GH研究采用随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）是不道德的，因为之前垂体GH已经显示出增加GHD患者身高的作用（数据未在此处评价）。

1.2. 我们不建议对接受GH治疗的儿童和青少年患者常规进行心功能检查、DXA和血脂检测。（有条件推荐：●●○○）

除了增加线性生长，GH对脂质、蛋白质和葡萄糖代谢具有重要作用。GHD成人患者的心脏质量减小、心功能受损、血脂紊乱、身体脂肪增加、纤维蛋白溶解活性降低、胰岛素敏感性降低、动脉粥样硬化和葡萄糖耐量降低。很少有研究评估GH治疗生长期儿童和青少年GHD患者时，对其心脏功能、脂质代谢、身体组成、脂肪因子和外周炎症标记物的影响。

多个短期研究（5个病例对照和1个非对照）纳入约120名GHD儿童患者，结果显示出GH治疗对左心室质量的积极影响，但通过超声心动图（左室短轴缩短率和左心室射血分数）和血管功能（颈总动脉内膜厚度）检测出的结果不一致。在Shulman等人的前瞻性非对照研究中，10例青春期前儿童（平均年龄5.7±2.7岁，5例为IGHD，5例为MPHD，其中7例MRI有异常垂体，3例为特发性）降低的左心室质量在接受GH治疗后1年获得显著增加，但没有任何心脏功能的变化，与Metwalley等和Salerno等的研究结果类似。在Salerno等的一项为期2年的前瞻性病例对照研究中，纳入30例青春期前儿童GHD（27例IGHD和3例 MPHD），与年龄、性别、BSA和BMI匹配的健康儿童相比，降低的左心室质量在GH治疗第一年后正常化，且左心室质量的改善与IGF-1水平的增加正相关。左室收缩和舒张功能在治疗2年后没有变化。但在另一项研究中，发现左心室收缩功能有细微的变化。

关于GHD儿童的骨密度和身体组成的数据总体较一致。未治疗的GHD患儿DXA检测结果显示骨矿物质密度降低、瘦体重减少和脂肪量增加，而多个研究显示GH治疗可改善这些异常。一项为期6年的前瞻性研究纳入59名GHD患儿，使用DXA检测腰椎骨矿物质密度、全身骨矿物质密度和身体组成。平均腰椎和全身骨矿物质密度在诊断入组时减少并在GH治疗1年后达到正常；体脂百分比在基线时增加并在6个月内达到正常。GHD的严重程度或其他垂体激素缺乏的存在（IGHD vs. MPHD）与诊断时骨矿物质密度或对GH治疗的反应无关。相比之下，一项为期5年研究发现，GH治疗后35例IGHD患儿的腰椎骨矿物质密度z评分显着增加，但15例MPHD患儿却没有增加。前一项研究中的MPHD患者主要是因脑内肿瘤而出现的获得性GHD，而后一项研究的MPHD患者主要是由于先天性垂体异常。因此，GHD的持续时间、促性腺激素缺乏和/或性类固醇替代不完全也许能解释这些结果间的差异。

与健康对照患者相比，未接受治疗的GHD儿童的血脂和接受GH治疗的结果不太一致。大多数研究的入组队列较小，在12至158名患者之间。一些研究报告，与健康对照患者相比，未接受治疗的GHD患者存在血脂异常，且可通过GH治疗获得改善。也有研究报告与正常健康对照患者相比，GHD患者的血脂是正常的，但GH治疗会显著降低总胆固醇、低密度胆固醇水平以及动脉粥样硬化指数。

上述研究结果的差异可归于以下因素：GHD的严重程度（严重定义为激发试验时GH峰值＜3或＜5 μg/L，部分GHD的GH峰值在5至10 μg/L之间）； IGHD与MPHD间的差异；用于诊断GHD的GH测定方法不同（多克隆放射免疫测定与免疫测定）；GH剂量不同；GH治疗持续时间不同。

2.1. 无需进行GH激发试验即可诊断GHD的情况

注：对高度怀疑但不符合以下条件的患者，也可用常规方法确诊为GHD。

2.1.1. 同时满足以下三个条件的患者，我们建议无需进行GH激发试验即可诊断为GHD：①符合生长学标准；②下丘脑-垂体缺陷（如垂体后叶异位、垂体发育不全、垂体柄异常等严重的先天性畸形，肿瘤，或放射性）；③除GH外存在至少一种以上垂体激素缺乏。（有条件推荐：●●○○）

2.1.2. 符合以下条件的新生儿，我们建议无需进行GH激发试验即可诊断为先天性垂体功能减退性GHD：出现低血糖，血清GH水平未超过5 μg/L，除GH外存在至少一种以上的垂体激素缺乏和/或典型的影像三联征（垂体后叶移位、垂体发育不全、垂体柄异常）。（有条件推荐：●●○○）

技术备注：仅有自发性低血糖伴GH浓度低下不足以诊断GHD。

如Lawson Wilkins所述，“经典”GHD指完全或接近完全不能分泌GH，导致极缓慢的生长速度和AH低于平均值数个标准差。在经典GHD中，GH治疗恢复正常生长，追赶至与MPH相当的百分位数，包括成年身高的上限百分位数。在大多数情况下，经典GHD伴有下丘脑-垂体影像学异常、MPHD、或肿瘤、手术和/或颅脑放疗造成的局部损伤史。在对这些儿童的观察性研究中，激发试验显示GH浓度与正常范围差别很大，因此检测精度、可重复性和测定性能可能不是准确诊断的主要障碍。例如，在一项纳入63例接受治疗GHD患者的研究中，具有影像学异常的15名患者的GH峰值均低于5 μg/L。此外，在遗传和神经内分泌学矮身材国际研究（genetics and neuroendocrinology of short stature international study，GeNeSIS）中，有1071例影像学异常的GHD受试者，这些患者的GH峰值中位值为2.7 μg/L。在KIGS数据库中，具有影像学异常（不包括垂体发育不全）儿童的平均GH峰值为3.1 μg/L，垂体发育不全为4.9 μg/L，特发性GHD 为6.6 μg/L。这些检测未经验证作为RCT研究的干预基础，但观察性研究倾向于得出如下结果：非常低的GH峰值与GH治疗效果显著相关。

正常新生儿存在生长激素相对分泌过多，在出生后5～7天内随机GH水平高于年龄更大的儿童和成人，并在随后的几周内下降。伴有全垂体功能减退的先天性GHD新生儿低血糖发生率更高；44例先天性GHD患者中，IGHD新生儿均未发生低血糖，而60～70％的全垂体功能减退（有或没有影像学异常）新生儿出现过低血糖。全垂体功能减退新生儿可同时伴有胆汁淤积和低血糖，接受垂体激素（包括GH）替代治疗后可获得改善。随机检测或与自发性低血糖相关的GH水平均不能区分GHD与GH分泌充足的婴儿。一项使用经验证滤纸干血斑点法的回顾性研究发现，在小于5天龄的314个新生儿中，中位GH浓度为16.4 μg/L（95％CI：7～39.4 μg/L）。相比之下，9个MPHD新生儿（年龄：5～28天）采用相同的GH检测方法，检测GH浓度≤5.5 μg/L。考虑到GH检测方法的差异，出生后1周内的新生儿GH值≤5 μg/L，同时伴有低血糖及其他垂体激素缺乏，才足以准确诊断GHD。对于出生1周后的新生儿，尚无明确的GH界值可将正常的新生儿与GHD区分开来。除了新生儿期，仅有低血糖和低GH水平不足以诊断GHD，因其特异性很低。在其他地方评价定义出生后前18个月的正常GH和IGF-1水平所面临的挑战。

2.2. GH激发试验

2.2.1. 我们不推荐将GH激发试验结果作为GHD的唯一诊断标准。（强烈推荐：●●●●）

技术备注：激发试验中极低GH峰值与严重GHD相一致，出现极低峰值的患者预计会从GH治疗中获益匪浅。但尚未找到合适的界值以区分正常人与部分性GHD患者。

技术备注：鉴于大量健康正常生长儿童激发试验的结果低于可接受的下限，需两种不同的激发试验结果均低下才能诊断GHD。虽然不同日期进行两种激发试验的结果可能不一致，但没有证据反对在同一天依次进行两种激发试验。

技术备注：肥胖或超重患者对GH激发试验的反应可能较差，峰值会随着BMI的升高而降低。与成人不同，目前尚未确定儿童诊断标准中针对肥胖的修改。

生长迟缓概念上意味着异常的低生长速度，而GH分泌不足的定义必须基于更复杂的证据。许多GHD病例不伴有其他垂体激素缺乏或已知的下丘脑-垂体病理变化（特发性GHD），必须通过检测GH水平来诊断（其他GH相关指标，如身体组成和IGF-1水平，灵敏度和特异性不足以明确区分患有或不患有GHD）。 GH的脉冲式分泌使问题更加复杂化，这使得进行激发（刺激）试验是必须的。

目前尚无RCT研究评价GH激发试验结果与随后GH治疗对AH影响的相关性。现有证据来自评价治疗最初几年疗效的研究，结果显示峰值＜10 μg/L对AH SDS的增加具有一定的预测价值。但该界值不是有对照且基于证据的金标准，仅用于识别完全缺陷和正常之间的连续体中的部分病例。通过使用现代免疫测定方法和标准，10 μg/L正好低于正常生长儿童绝大多数激发试验的平均值，而绝大多数激发试验的第5百分位数低于5 μg/L。

在缺乏对照研究证据的情况下，上市后调查研究可能有助于评估该连续体中的GH水平如何预测治疗效果。用593例来自KIGS的接受GH治疗的青春期儿童GHD数据进行数学建模，上述儿童GHD诊断标准为GH峰值＜10 μg/L。将GH峰值追加入生长学参数模型中，可将变异解释的百分比从45％提高到60％，使其具有统计学意义，但只是一个较弱的预测因子。然而，当GH峰值作为预测因子分析第1年身高增长速度的个体值时，GH峰值＜5μg/L可预测治疗后第1年约4cm的身高增长。美国NCGS研究中入组的236青春期儿童数据结果类似。第1年HtSDS增加值（ΔHtSDS）不能区分GH峰值在5～10 μg/L之间或＞10 μg/L，但ΔHtSDS＞1.5 SD仅出现在GH峰值＜5 μg/L的情况下。10 μg/L作为界值的特异性估计仅有25％。在日本ICGS研究（也是企业赞助）中入组的1192名儿童中，与那些至少一次GH峰值＞ 5 μg /L的儿童相比，两次测试中GH峰值＜5 μg/L的儿童ΔHtSDS更大。目前没有来自上市后研究的AH分析结果，但就算有也可能意义不大，因可能存在仅有早期治疗效果好才继续用药的严重偏倚。

除了缺乏基于AH的证据支持有诊断意义的界值，在比较激发试验GH峰值时也存在一些限制。我们没有证据证明使用不同激发药物的GH峰值是相似的。Zadik等使用相同的检测方法来检测68例正常生长儿童的GH峰浓度，发现胰岛素和精氨酸激发的GH峰值（14.2±6.3与13.1±6.1 μg/L）之间有良好的一致性，但另一种广泛使用的激发药物可乐定则检测出高得多的峰值（21.0±10.7 μg/L）。在这项纳入正常生长儿童的研究中，GH峰值低于均值1 SD相当于≤10 μg/L，位于第5百分位数则小于这个界值的一半。法国一项纳入3233例病例的大型登记研究证实了以上结果，同一患者的两次激发试验GH峰值间的相关系数（r）为0.35至0.6，意味着r²（代表可解释变异占同一受试者进行两次激发试验结果总变异的百分比）在12至36％间。这些结果还提示在同一患者进行相同的激发试验，其结果重现性差，相关性最高的也仅是重复胰岛素激发试验的0.72（r² = 52％）。

有研究显示GH对激发试验的反应取决于BMI，肥胖儿童的GH反应显著降低。在一项纳入65例正常生长肥胖儿童的前瞻性研究中，自发性GH分泌低于参考值的一半，而在体重减轻后正常化。目前没有足够的证据来确立儿童GH激发试验中BMI校正界值。在一项纳入对BMI≥25的成人进行胰高血糖素激发试验的回顾性横断面研究中，提出将诊断阈值从标准的3 μg/L（研究中47名健康成人中45％判定为GHD）降低至1 μg/L（健康对照组6％、41名有部分垂体功能缺陷成人的59％、20名全垂体功能缺陷成人的90％判定为GHD）。对于生长缓慢的肥胖儿童，在诊断GHD之前应排除其它内分泌病（如甲状腺功能减退和皮质醇增多症），若存在这些疾病且未经治疗，会错误导致GH激发试验中的GH水平降低。

2.2.2. 鉴于GH检测之间差异巨大，我们推荐机构要求实验室使用2006年和2011年专家共识中推荐的生长激素标准品（IRP IS 98/574，22k rhGH亚型）进行统一的GH检测，这也是已发布的具有互通性的标准。（强烈推荐：●●●●）

目前检测血清GH浓度的方法众多，相应的检测标准也各不一样。以前使用多克隆抗体放射免疫测定和纯化垂体作为标准品来确立正常值。目前使用单克隆抗体免疫测定法和基因重组作为标准品具有更高的特异性，但使用不同标准品和针对不同GH亚型的特异性抗体，会导致检测方法之间具有较大的差异。

因此，需要标准化或至少需要一致化才能有意义地评估和比较检测结果。一致化很重要的第一步是重组基准参照物的选择，根据2006年和2011年共识声明的建议，最常用和广泛使用的是IRP IS 98/574，22k rhGH亚型。如果不同的方法检测同一血清样品库结果相同，则可以认为检测方法是标准化的。如果不是，记录与样品无关的差异，并通过Ross等人提出的可替代血清库来获得相同样品的相同值，进而获得校正因子来实现一致性。

当前GH测定中的差异导致出现诊断错误分类。Hauffa等使用三个参考检测方法（两个使用相同的标准，88/624）重新检测了GH激发试验中699个峰值样本。检测结果间的平均差异为5.4至10.3 mU/L（2.7至5.1 μg/L）。在接受标准化胰岛素和精氨酸测试的132名受试者的子集中，GHD与GH充足组的分布在不同测定中显著不同，导致高达29％的病例错误分类。在另一项研究中，采用四种不同的方法测定47个激发试验的样品。发现差异对诊断结果有显着影响。一个免疫测定方法将36％的试验结果分类为GHD，而标准放射免疫测定法仅为15％。

一些国家试图标准化或一致化不同的GH检测方法。在1998年至2003年期间，芬兰进行了一项系统性多实验室的检测方法标准化努力，结果显示显著改善了一致性，但即使在最后一年，差异仍然存在。德国的另一个一致化努力中，在使用转换因子校正前发现有27％的错误分类率。日本通过使用统一的生物合成标准来努力实现一致化，结果界值从10 μg/L降低至6 μg/L，很大一部分原因是由于免疫测定结果远低于原始放射免疫测定法。

2.2.3. 我们建议预计AH在参考人群均值-2 SD内的11岁以上青春期前男孩和10岁以上青春期前女孩，在GH激发试验前进行性激素预处理，以避免体质性生长和青春发育延迟的儿童接受不必要的GH治疗。（有条件推荐：●●○○）

技术备注：对于男孩有最佳证据的支持；对于女孩系推测得出的结论。

技术备注：合理的性激素预处理方法为：男孩和女孩在试验前两晚每晚口服2 mg β-雌二醇（体重＜20 kg口服1 mg，不使用乙炔雌二醇）。或者，男孩可给予肌注睾酮（长效制剂，50～100 mg，试验前1周给药）进行预处理。

技术备注：这条推荐适用于初次接受GH治疗的患者；不适用于已经接受GH治疗的患者。

青春期前生长速度随着年龄增长而出现正常下降（被青春期生长突增打断），而在有体质性生长和青春发育延迟的儿童中，这一状态被延长，很显然将导致异常的生长速度。这伴随着GH对激发药物的刺激反应下降，因此推断处于青春期年龄段的青春期前儿童在GH试验之前应该接受性激素的短暂治疗。

青春期年龄段的青春期前儿童在进行GH激发试验前给予性激素短暂治疗可以提高诊断特异性，而不会降低诊断严重GHD的敏感度，还可防止对体质性生长和青春发育延迟的儿童进行不必要的GH治疗。对44名ISS患者给予1～2 mg雌二醇，可使精氨酸可乐定序贯试验的GH峰值平均较低的95％置信区间获得提升，从明显“异常”的3.7 μg/L提高至8.3 μg/L。这种特异度非常可观的提升并没有降低敏感度，因为其他15例儿童GHD的结果没有改变，这些儿童的影像学检查或其他表型特征符合诊断，7例有其他垂体功能缺陷。在8例青春期延迟儿童的纵向研究中，平均GH峰值为8.2 μg/L，低于GHD的诊断界值，并显著低于青春期前对照儿童的结果。当儿童进入青春期0.83～2.14年后，平均GH峰值恢复正常至15.8 μg/L。在一项84名未接受治疗的正常儿童横断面研究中发现了类似的结果，该研究使用了更为严格的7 μg/L界值，Tanner I期的患者61%判定为GHD，Tanner IV和V级的患者无人判定为GHD。一项报道了AH结果观察性研究纳入50例其他方面健康但存在青春期延迟（平均延迟2年）的矮身材男孩（生长速度＜5 cm/年）。这些男孩的GH峰值在没有性激素预处理的情况下处于分泌不充分的范围（平均4.9～5.4 μg/L±2.1～3.0）。使用三种不同剂量的睾酮预处理后的平均GH峰值为15.4～19.3 μg/L±5.1～5.9。未治疗时，男孩的平均HtSDS从激发试验时的-2.4±0.4（范围-4.0至-1.7）改变为达到AH时的-1.27±0.72（范围-2.54至+0.49）。所得的HtSDS在正常范围内并与男孩的MPH相一致。然而，没有关于女性的研究数据，且绝大多数男孩在进行激发试验时具有正常的AH预测值（平均值为-1.3±1.0 SD，范围为-3.1 SD至+2 SD）。

在起草这一声明时，指南工作组高度重视减少对体质性生长和青春发育延迟儿童的不必要GH治疗，以及与治疗相关的潜在危害（已证明或理论）、费用、心理身体负担等。激发试验前进行性激素预处理可增加诊断特异度，且不会降低诊断严重GHD的敏感度，多个研究表明以上结果是可重复的。但所有研究样本量均较少，且仅有一个研究报告了AH，而我们正是选择AH结果来对证据分级的。这项研究表明，男孩在没有接受GH治疗的情况下达到了正常的AH，但许多人在进行激发试验时其预测AH在正常范围内。虽然本研究中预测AH的范围降至-3.1 SD，但群组数据可能掩盖个体水平的差异。没有直接证据表明在依据未进行性激素预处理的激发试验结果判定为GHD，且激发试验时的预测AH低于-2 SD，在没有接受GH治疗的情况下成年身高仍能达到正常范围内。因此，本条推荐建议的证据分级为低。处于青春期年龄段的青春期前儿童通过性激素预处理后诊断为GHD，其从GH治疗中的获益将比未经性激素预处理诊断为GHD的患者更多，这是工作组的一致共识。未进行性激素预处理而被诊断为GHD的患者，在激发试验时预测AH值异常低的情况下，可能仍需要GH治疗以达到正常的AH。

使用推荐剂量的性激素预处理不会使男孩出现男性女性化或者其他的不良反应。没有系统的对照证据支持一种方案要好于另一种方案。Wetterau对各种性激素预处理方法进行了总结。

2.3. 自发性GH分泌检测

2.3.1. 我们不推荐在临床工作中进行自发性GH分泌检测来诊断GHD。（强烈推荐：●●○○）

鉴于激发试验的局限性，通过多次抽样或连续抽取来检测自发性分泌的方法就很有吸引力了。似乎可行的是，无法正常分泌GH的儿童对非生理性药物的激发试验仍有反应，这是一种神经分泌功能障碍。该假说通过GH治疗7例具有异常低生长速度的矮身材儿童得到证实，这些儿童的激发试验GH峰值＞10 μg/L，但自主分泌量低下，接受GH治疗后观察到短期的生长加速，类似于常规GHD定义的儿童接受治疗后的效果，但缺乏长期生长和成年身高的数据。除了身高增长的第1年加速度是AH增加的非常不完美的预测因子外，该研究的主要弱点是7名患者中的4名达到青春期年龄，但骨龄严重延迟。在治疗期间也没有评估何时进入青春期，后者很可能是获得生长加速的大部分或全部原因。另外两项诊断标准相同的研究报道了类似的第1年生长加速，而这两项研究都存在同样的问题。

我们仅在一项回顾性研究中发现对AH影响的报告，该研究显示与未治疗且具有正常自发性分泌的ISS病例相比，符合神经分泌功能障碍标准的患者接受GH治疗后平均AH增加值为1.03 SDS。这种增加实际上与接受治疗的ISS（参见下面的讨论）增加相同，这使得自发性GH测量的益处非常可疑。

一项研究确定了自发性GH分泌的标准数据，其显示10名正常身高、正常生长受试者中的4名，35名体质性生长延迟但生长速度正常受试者中的8名，其夜间分泌模式与神经内分泌GHD具有一致性。另一项研究还发现健康的正常生长的儿童和GHD儿童之间的自发GH分泌存在重叠。不幸的是，当正常儿童在相同条件下的两个不同的场合进行研究时，频繁GH取样的结果是不一致的。鉴于这些限制，工作组认为夜间GH取样难以确保对患者的潜在益处，并对该推荐建议给予强烈推荐。